1918 m. spalį Jurgis Matulaitis gavo laišką, kad yra paskirtas Vilniaus vyskupu, nors iki tol ir prašė jo kandidatūros nesvarstyti, siuntė laiškus vizitatoriui Lenkijoje ir Baltijos kraštuose Achilui Ratti (vėliau tapusiam popiežiumi Pijumi XI). Laiške Matulaičiui būta ir prierašo, kad jei bandys atsisakyti, popiežius atsisakymo nepriimsiąs. Tą naktį jis negalėjo užmigti. Rašė, jog pajuto visą užgriūvančią naštą. Tuo tarpu vizitatorius, gerai žinojęs apie Matulaičio nenorą, sakė: „Visa tai patvirtina, kad teisingai išrinkome.“

Netrukus po nominacijos pas jį atvyko Lietuvos tarybos atstovai aptarti ingreso bei prašyti, kad vyskupas prabiltų lietuvių kalba. Matulaitis prisimena: „Atsakiau jiems, kad aš vyskupu skirtas ne valstybei, o tik žmonėms, liaudžiai ir Bažnyčiai.“ Po jų atvyko ir Vilniaus kapitulos kunigai, kurių daugiausia buvo lenkakalbiai. Jie Matulaičio prašė, kad šis ingreso metu pirmiausia kalbėtų lenkiškai, o gudiškai nesikreiptų, gudų Vilniuje, anot jų, visai nesą, tačiau laikraštis Dziennik Wilenski tais metais tarp Vilniaus gyventojų priskaičiavo apie 17 proc. gudų.

Vyskupo konsekracija vyko Kauno katedroje 1918 m. gruodžio 1 d. Iš Kauno Matulaitis išvažiavo gruodžio 8-osios rytą. Nesirinko atskiro kupė ar vagono, sėdėjo drauge su kitais keleiviais bendrame vagone ir džiaugėsi vos gavęs bilietą. Niekas iš keleivių jo nepažino, tik Lentvario stotyje kilo murmesys, nes ten Matulaitis susitiko su į Vilnių sveikinti jo paties važiavusiu Lentvario klebonu ir jo parapijiečiais. Vilniuje jį pasitiko kapitulos, miesto ir Lietuvos Tarybos atstovai.

Iš stoties Jurgis Matulaitis vyko pasimelsti prie stebuklingojo Dievo Motinos paveikslo. Zakristijoje jam buvo įteiktas premjero A. Voldemaro laiškas, kuriame reikalauta per ingresą prabilti ir gudų kalba, o sveikinimo žodį suteikti kalbėti Lietuvos Tarybai. Tiesa, kunigija labai priešinosi vyskupo kreipimuisi į baltarusius.

Sudėtinga apmąstyti skirtingų tautų sanklodą ir interesus esant vietoje, kur jos visos turėjo gilų pamaldumą Švenčiausiai Mergelei Marijai. Deja, Vilniuje įtampa tarp tautinių grupių buvo labai ryški. Saujelė lietuvių – dar visai neseniai sudarę menką Vilniaus gyventojų dalį – nebuvo įsitvirtinę miestiečių sluoksniuose. Jų vis daugiau atvykdavo į sostinę, tačiau didžiausią Vilniaus gyventojų dalį užėmė lenkakalbiai. Žydai politiniuose klausimuose palaikė lietuvių pusę, jie sutiko su Nepriklausomos Lietuvos vizija, kurią skelbė Lietuvos Taryba. Vilniuje gyvenantys lenkai turėjo didelę visuomeninę, kultūrinę ir religinę įtaką. Vieni jų norėjo tęsti unijinę tradiciją, kiti siekė nacionalistinio tikslo – prijungiant Lietuvą prie Lenkijos. Norėdami įrodyti savo pranašumą lenkakalbiai naudojosi gudų tautiniu atgimimu, bandė jį varžyti, sumenkinti.

Vyskupas Jurgis Matulaitis Vilniuje susibičiuliavo su vokiečiu kunigu jėzuitu Fridrichu Muckermannu. Jis laikė pamaldas anksčiau jėzuitams priklausiusioje Šv. Kazimiero bažnyčioje, kuri nuo XIX a. pirmosios pusės buvo pavesta ortodoksams. Jėzuitas buvo gavęs vyskupo Jurgio pažadą, kad ilgainiui bažnyčia bus sugrąžinta jėzuitams. Žmonės rinkosi į Mišias tiek dėl gero pamokslininko, tiek dėl pačios bažnyčios, kuri iki tol buvo ilgai neprieinama.

Pasitaręs su J. Matulaičius, Muckermannas ėmė bažnyčioje sakyti konferencijas darbininkams. Šie rinkosi gausiai, todėl buvo įkurta Krikščionių darbininkų sąjunga. Bolševikams tai nepatiko, jie laukė priežasties, kada galės imtis veiksmų prieš šią organizaciją. Jai išleidus laikraštį, bolševikai jį iš karto konfiskavo, o jėzuitui įsakė per 24 valandas apleisti Vilnių. Darbininkai nenorėjo to leisti, rinkosi ir budėjo prie bažnyčios durų. Milicininkai bandė minią skirstyti, paleido šūvius į bažnyčios langus, tačiau tai tik dar labiau papiktino minią, kuri nuginklavo miliciją, po to bažnyčią apsupo raudonarmiečių kariuomenė. Ši situacija truko kelias dienas, galiausiai bolševikai neteko kantrybės,  įsibrovė į vidų, ėmė šaudyti į lubas, išsklaidė žmones, o jėzuitą suėmė. Dalį darbininkų areštavo ir uždarė Lukiškių kalėjime. Bažnyčią užrakino ir pastatė sargybą. Darbininkų būstinę nusiaubė.

Po šių įvykių Matulaitis ėmė rašyti Ganytojišką laišką, kurį ne tik išplatino kunigams lietuvių ir lenkų kalbomis, bet ir viešai perskaitė pamaldų katedroje metu. Pirmiausia, laiške jis kreipėsi į tikinčiuosius: „Jūs, katalikai, turite teisę reikalauti sąžinės laisvės, kad jūsų įsitikinimai, jūsų tikėjimas būtų gerbiami, kad nebūtų koneveikiamos jūsų bažnyčios. <…> Turite teisę ir pareigą ginti savo Bažnyčią.“ Tačiau kartu vyskupas ragino ir būti atidiems, kad kovojant nebūtų prasilenkiama su Kristaus dvasia. Po šio pamokslo katedroje, kurio, kaip teigia liudytojai, klausėsi net keliolika tūkstančių žmonių, Matulaitis grįžo su jausmu, jog jam gali baigtis areštu. Parašė paskyrimus, kas valdytų vyskupiją ir globotų vienuoliją jam atsidūrus kalėjime. Tik po dviejų savaičių bolševikai paleido suimtuosius darbininkus. Jėzuitui Muckermannui buvo priverstas išvykti iš Lietuvos.

1918 m. vykęs ingresas buvo labai iškilmingas. Pirmą kartą lietuvis vyskupas žengia į Lietuvos sostinės katedros vyskupo sostą. Baldakimą nešė net šeši klierikai. Buvo susirinkę daug žmonių. Tiesa, katedros varpai tylėjo – vokiečiai buvo juos konfiskavę karo pramonei, tačiau aidėjo kitų bažnyčių varpai. Visi susirinkusieji laukė Žodžio liturgijos ir Evangelijos skaitinio. Pirmiausia Evangelija perskaityta lenkų kalba, tada Matulaitis šia kalba pasakė trumpą pamokslą. Jį vis pertraukinėjo lenkiški šūksniai: „Tegyvuoja mūsų vyskupas!“ Baigęs kalbėti lenkiškai, Matulaitis laukė, kol bus skaitoma Evangelija lietuvių kalba, bet ceremonijų vadovas pasakė – kad tokio papročio nėra, tad Matulaičiui neliko nieko kito – tik kalbėti lietuvių kalba. „Rūpinsiuos, kad viešpatautų meilė, kad nebūtų barnių, neapykantų, nuoskaudų. Noriu būti atlaidus piktiems, parama silpniems, užuovėja geriems… Pasitikėkite manimi! Atidarykite man savo širdis“. Vėliau dienraštis Laisvoji Lietuva savo puslapiuose užrašė: „Vyskupui pradėjus kalbėti lietuviškai, kai kurie lenkai buvo pakilę išeiti. Tik prie durų juos sulaikė kiti žmonės – Jei vyskupas kalba lietuviškai, tai turbūt reikalinga.“

Vilniaus katedra žymi ne tik vyskupo Jurgio Matulaičio ingresą, bet ir 1919 m. Šv. Velykas. Balandžio viduryje prasidėjo bolševikų ir lenkų kovos Vilniuje. Lenkų kavalerija puolė Vilnių dviem kryptimis – vieni Gedimino kalno link ir į stotį, kiti – Žaliojo tilto link. Miestas netrukus atrodė užimtas, o bolševikai atsitraukę. Tačiau neilgam. Per Velykų mišias Katedroje, jau besibaigiant pamaldoms, prapliupo kulkosvaidžių salvės, granatų ir artilerijos šūviai. Katedros langai ėmė byrėti. Vargonai nutilo. Žmonės gulėsi ant grindų. Vyskupą skubiai nuvedė nuo altoriaus į zakristiją. Po kiek laiko šaudymas ėmė tolti gilyn į miestą. Bolševikai, pasitraukę į miesto šiaurinę ir vakarinę dalį, buvo atsikvošėję ir persiorganizavę. Jie bandė atsiimti pozicijas. Vilniuje prasidėjo tikros gatvių kovos, į kurias įsitraukė ir vietos gyventojai. Vieni stojo lenkų, kiti – bolševikų pusėn. Tik trečią dieną bolševikai galutinai pasitraukė Maišiagalos kryptimi už miesto. Lenkai Vilniuje džiaugėsi, o lietuviai buvo priblokšti. Per Velykas jie laukė saviškių, o dabar mieste – Pilsudskio legionieriai. Buvo gandų, kad lietuviai buvo labai arti sostinės – matę Vilniaus bokštus.

1918 m. pavasarį, trumpam grįžęs į gimtąją Marijampolę, Jurgis Matulaitis ėmėsi vienuolijos reikalų. Pirmiausia, ėmė rengti bendruomeninio gyvenimo taisykles, kaip marijonai turi tvarkyti bendruomeninį gyvenimą, kokių darbų ir pareigų imtis, kaip naujus vienuolius ugdyti. Negana to, didysis jo rūpestis buvo naujos lietuvaičių vienuolijos steigimas. Dar prieš karą buvo radęs dvi merginas ir pasiuntęs jų mokytis į Šveicariją pas seseris kryžietes. Atvykęs į Marijampolę, rado dar šešias kandidates, pasiruošusias stoti į tokią moterų vienuoliją. Tad J. Matulaitis nieko nelaukdamas ėmė ruošti joms įstatus. Naujai vienuolijai Matulaitis davė Vargdienių seselių vardą, t. y. seserys turėjo tarnauti vargdieniams, o titulą seselėms paliko tą patį, kaip ir marijonams – Marijos Nekaltojo Prasidėjimo. Pradžioje surinko 8 seseles.

Šiuo metu vargdienių seserys yra įsikūrusios prie Šv. Kryžiaus bažnyčios Vilniuje. Čia jos darbuojasi Šv. Kryžiaus namų Socialiniame centre ir Studenčių namuose.

1924 m. vyskupas Jurgis Matulaitis paprašo, kad į Vilnių grįžtų karo kapelionas kunigas Mykolas Sopočka, kuris, nors gimė, augo ir mokėsi Vilniaus krašte, tuo metu tarnavo Lenkijoje. Vyskupas norėjo, kad kun. Mykolas rūpintųsi didele karo apygarda, vėliau – steigtų jaunimo ratelius. Kun. M. Sopočkos iniciatyva Vilniaus šv. Ignoto bažnyčia buvo rekonstruota kariuomenės sielovadai ir 1929 m. atšventinta.

Kun. M. Sopočkos atvykimas į Vilnių lėmė ir jo susitikimą su Gailestingosios Dievo Motinos seserų kongregacijos seserimi Faustina Kovalska, kuri Vilniuje patyrė daug Jėzaus regėjimų. Kun. M. Sopočka tapo ses. Faustinos nuodėmklausiu ir dvasiniu vadovu. Vengdamas ilgų išpažinčių ir norėdamas geriau įsigilinti, jis skatino ją Kristaus regėjimų patirtis aprašyti dienoraštyje. Šiandien šv. Faustinos dienoraštis yra viena žinomiausių užrašytos mistinės patirties knygų.

Dievo Gailestingumo šventovėje gerbiamas pirmasis Vilniuje nutapytas Dievo Gailestingumo paveikslas. Paveikslą 1935 m. pagal šv. Faustinos regėjimus Vilniuje nutapė dailininkas Eugenijaus Kazimirovskis. Apreiškimuose seseriai Faustinai Jėzus kalbėjo: „Pažadu, kad ta siela, kuri garbins šį paveikslą, nepražus. Taip pat pažadu jau čia, žemėje, pergalę prieš priešus, ypač mirties valandą. Aš pats ją ginsiu kaip savo garbę.“

Dabartinėje Gailestingumo Šventovės vietoje XV–XVI a. stovėjo pirmoji Švč. Trejybės bažnyčia. XVIII a. bažnyčia buvo perstatyta, priklausė Vilniaus universitetui. 1821 m. caro valdžia šventovę pavertė Apsireiškimo cerkve, 1920 m. ji vėl atiteko katalikams. 1946–1947 m. bažnyčioje dirbo šv. Faustinos nuodėmklausys pal. M. Sopočka. Po Antrojo pasaulinio karo sovietų valdžia bažnyčią uždarė. 2004 m. kovo 8 d. dekretu kardinolas Audrys Juozas Bačkis įsteigė Dievo Gailestingumo šventovę ir į jos centrinį altorių buvo perkeltas Dievo Gailestingumo paveikslas.

Svarbi miesto gyventojų dalis Vilniuje – žydai, kurių po Pirmojo pasaulinio karo mieste gyveno apie 55000 (33,3% visų gyventojų). Nuolat besikeičianti valdžia smarkiai paliesdavo ir jų gyvenimą. Vyskupas Jurgis Matulaitis dažnai priimdavo žydų Rabinus, kai jie prašydavo jo užtarimo ar pagalbos, visada atsiliepdavo, stengdavosi kiek išgalėdamas jiems pagelbėti. Jis prisimena: „Vėl prašė, kad aš užtarčiau žydus ir raminčiau žmones. Nupasakojo, kiek žydam tenką kentėti nuo legionierių. Daugybę nekalčiausių žmonių suima ir vargina. (…) Tikrai aš mačiau tą žydų minią, mačiau, kaip nuožmiai su jais apsieita. Suėmę po gatves varinėją, tasą; į kalėjimus sugrūdę laiką; kitur ir sušaudę nekalčiusiai. Kitiems žydams barzdas deginę, net ir Landvaravo rabinui, 70 metų seneliui. Jis ranka dangstęsis, tai mušę jam per ranką, net esanti ranka sutinus. Nusiskundė ir dėl kratų; kad, ką rasdami, imą; pinigus, brangenybes. Patys provokacijas darą, pametą bombų arba šaudą. Nekaltus suimą, kad išsipirktų. Išklausęs viso to žadėjau, kur galėdamas, užtarti ir juos ginti, ir tikrai taip dariau.“

Šiose gatvėse virė Vilniaus žydų gyvenimas – čia jie gyveno, dirbo, turėjo parduotuvėles ar kitokias įstaigas. Antrojo pasaulinio karo metais čia veikė Mažasis žydų getas, įkurdintas Stiklių, Gaono, Antokolskio ir Žydų g. Jame buvo apgyvendinta apie 11–12 tūkst. žmonių, daugiausia inteligentai, juodadarbiai ir nedarbingi asmenys, vaikai. Mažasis getas išliko iki 1941 m.

Juozas Tumas-Vaižgantas ir Jurgis Matulaitis buvo geri draugai. Yra išlikęs prisiminimas, kaip vieną rytą vyskupas gauna kortelę, kurioje parašyta, kad kunigas Tumas sunkiai serga smegenų uždegimu, prašo aprūpinti sakramentais. Po rytinių Mišių vyskupas skuba pas ligonį. Išklauso išpažinties, ruošiasi duoti komuniją, o kunigas lipa iš lovos, suklumpa ant grindų – tik šitaip jis įpratęs komuniją priimti. Atgal įlipti jau nebepajėgia, vyskupui tenka padėti. Dienoraštyje Matulaitis užrašo: „Labai man jo gaila buvo; tai gabus rašytojas; jo raštai nepaprastai vaizdingi; jis pats, nežiūrint kai kurių silpnybių, doras geras kunigas, skaisčios grynos sielos žmogus, idealistas, labai karštai mylįs savo tėvynę, visa širdimi jai atsidavęs.“

Kun. J. Tumas Vaižgantas aktyviai veikė Lietuvių draugijoje nukentėjusiems nuo karo šelpti. Jie rinkosi įvairiose vietose, dažnai šv. Mikalojaus bažnyčios klebonijoje. Čia jau lenkmečiu vyskupas Jurgis Matulaitis susitikdavo su lietuvių moksleiviais, šv. Mikalojaus bažnyčioje laikydavo šv. Mišias lietuvių kalba.

Vyskupas Jurgis jautriai rūpinosi kunigų seminarijos veikla, klierikų auklėjimu. Dažnai pas jį ateidavo žmonės skųstis, kad seminarijos dėstytojai velia klierikus į patriotines veiklas, seminarija kaltinama kurstanti priešišką tautiškumą. Seminarijos vadovybė dėl tautinio lietuvių ir gudų atgimimo teigė matanti pavojų katalikybei. „Klierikai tai jaučia, ima slapstytis su savo tautybe, būdas ir žmogus genda, o paskui iš tokių išeina didžiausi tautininkai. Reikėtų visoms tautybėms duoti laisvę, visas lygiai gerbti ir globoti. O dėl kalbos – visi turėtų išmokti lietuviškai ir gudiškai.“ – sakė vienas lenkų kunigas. Vyskupas išgirdęs tai tarė: „Aš to nereikalaučiau. Man daug svarbiau, kad kunigas, išeidamas iš seminarijos, išsineštų tikrai kataliko apaštalo dvasią, kad būtų pasiryžęs be skirtumo visus ganomuosius globoti ir visiems tarnauti. Tada jis išmoks, kur reikės, ir kalbos. Kas iš to, kad kunigai moka kelias kalbas, jei jas vartoja savo politiniams tikslams, savo politinei partijai, o ne žmonių labui ir išganymui.“ Girdėdamas vis daugiau nusiskundimų seminarijos veikla, J. Matulaitis pradėjo užeidinėti į seminariją, tikrinti, kaip vyksta užsiėmimai, kaip naudojamasi vadovėliais, kaip dėstoma bei kuria kalba užduodami klausimai, ar dėstytojai nevėluoja, anksčiau nepaleidžia iš paskaitų. Užrašuose J. Matulaitis žymėjo, ar profesoriai ateina pasiruošę, ar įdomiai dėsto. Vyskupo lankymasis seminarijoje pagerino seminarijos veiklą, profesoriai ėmė laiku ateiti į paskaitas, jų neapleidinėti, geriau pasiruošti.

Vyskupas atskirai susitiko ir su klierikais. Šie skundėsi, kad jiems draudžiama tarp savęs kalbėtis gudiškai ir lietuviškai, įstojant verčiami užsirašyti lenkais, o jų pavardės savavališkai lenkinamos. Vyskupas klierikus patikino: „Aš nė vieno dėl tautybės ar kalbos neskriausiu.“ Kai kurie grįžę po susitikimo su vyskupu džiaugėsi, kad ganytojas kitaip žiūri į tautinę kilmę ir kalbą. Tuo tarpu lenkų endekai piktinosi, esą vyskupas Jurgis griauna lenkų kunigų tvirtovę.

Po Pirmojo pasaulinio karo lenkų valdžia vyskupijai grąžino Trinapolį, buvusią Vilniaus ganytojų rezidenciją, paveldėtą iš vienuolių trinitorių su rūmais, bažnyčia, parku ir ūkiu. 1832 m. rusai buvo jį nusavinę ir perdavę ortodoksų metropolitui. Grąžintose Trinapolio vienuolyno erdvėse vyskupas nutarė įkurti lietuvių vaikų prieglaudą. Vyskupas šiltomis dienomis nuvykdavo ten pažiūrėti kaip sekasi, atsikvėpti, pasidžiaugti vaikų pasauliu. Dideliu ūkiu rūpintis buvo per sunku, todėl jis buvo išnuomotas Vilniaus lietuvių komitetui. Nuomininkai pagal sutartį prieglaudai tiekdavo daržoves ir kitą derlių.